Το πρώιμο αυτό έργο του Πιέρο ντι Κόζιμο απεικονίζει μια νεαρή γυναίκα σε προφίλ, μπροστά από ένα μελανό σύννεφο. Τα μαλλιά της είναι περίτεχνα χτενισμένα και στολισμένα με πέρλες. Γύρω από το χρυσό της περιδέραιο είναι τυλιγμένο ένα φίδι, μια ασπίδα. Εξαιτίας του φιδιού, ο Βαζάρι ονομάζει τον πίνακα «Κλεοπάτρα», καθώς είναι γνωστό ότι η Αιγύπτια βασίλισσα αυτοκτόνησε με μια ασπίδα. Ο σύγχρονος τίτλος είναι «Σιμονέττα Βεσπούτσι» και προέρχεται από μια μεταγενέστερη επιγραφή στο κάτω μέρος του πίνακα, μάλλον της εποχής που το έργο πέρασε στην ιδιοκτησία της οικογένειας Βεσπούτσι. Πρόκειται για μια παραδοσιακή προσωπογραφία σε προφίλ μπροστά σ’ ανοιχτό τοπίο, που δείχνει την επίδραση που δέχτηκε ο Πιέρο από τα πρώτα έργα του Λεονάρντο ντα Βίντσι με τα χαρακτηριστικά ατμοσφαιρικά τοπία. Το παράδοξο θέμα του είναι χαρακτηριστικό των προτιμήσεων του καλλιτέχνη.