Η ιστορία του κτηρίου της Ακαδημίας, αρχίζει με μεγάλη δωρεά του Σίμωνος Σίνα το 1856, με σκοπό την ανέγερση κτηρίου στο οποίο θα στεγαζόταν η Ακαδημία. Το κτήριο σχεδιάστηκε το 1859, τρία χρόνια μετά την δωρεά του Σίνα, από τον Δανό αρχιτέκτονα Θεόφιλο Χάνσεν. Είναι ένα από τα τρία μέρη της «Αθηναϊκής Τριλογίας» του νεοκλασικισμού, μαζί με το κεντρικό κτήριο του Πανεπιστημίου Αθηνών, που βρίσκεται στα αριστερά του, και το μέγαρο της Εθνικής Βιβλιοθήκης της Ελλάδος στα αριστερά του Πανεπιστημίου. Το κτήριο του Πανεπιστημίου Αθηνών είχε ήδη σχεδιαστεί από τον μεγαλύτερο αδελφό του Κρίστιαν Χάνσεν και ολοκληρωθεί το 1864, ενώ το κτήριο της Εθνικής Βιβλιοθήκης, που αρχικά ονομαζόταν «Μουσείο», σχεδιάστηκε αργότερα από τον Θεόφιλο. Το Μέγαρο της Ακαδημίας Αθηνών, όπως αναφέρει η ίδια η Ακαδημία, είναι «το σημαντικότερο έργο του Χάνσεν» και «κατά τη γνώμη των ειδικών, το ωραιότερο νεοκλασικό οικοδόμημα του κόσμου». Πηγή έμπνευσης του αρχιτέκτονα ήταν η κλασική αρχιτεκτονική του αθηναϊκού 5ου αιώνα, όπως εμφανίζεται με τα μνημεία της Aκροπόλεως. Τα γλυπτά του αετώματος του Μεγάρου και τα δύο αγάλματα του Απόλλωνα και της Αθηνάς, όπως και το μεγαλύτερο μέρος του πλούσιου γλυπτικού διάκοσμου, είναι έργα του γλύπτη Λεωνίδα Δρόση.